冴羽リョウは裏社会ナンバーワンの実力を持つ始末屋（スイーパー）“シティーハンター”。新宿を拠点にパートナーの槇村香と様々な依頼を受けている。新たな依頼人は動画制作者・アンジー。その依頼は…何と逃げた猫探し！ リョウはアンジーの美貌に、香は高額の報酬に胸を躍らせる。警視庁の野上冴子は海坊主と美樹の協力を得てバイオ企業ゾルティック社の発明について捜査する。それは謎の組織の依頼で作られた戦場の兵士を超人化する闇のテクノロジーで、かつてリョウを蝕み、パートナー槇村秀幸を死に追いやった「エンジェルダスト」の最新型だった。猫探しに奔走する中、アンジーの命が狙われる。依頼の真意を語ろうとしないアンジーは動画に映るリョウを見つめ、ひとり呟く。「これがあなたの『最高傑作』なのですか？」。「エンジェルダスト」を求めて現れる暗殺者たち。壮絶な戦いに巻き込まれていくリョウたちを遠く見つめる男。それはリョウの育ての親・海原神――海原がその銃口を定める時、宿命の対決が始まる！
※リョウ＝獣偏に「寮」のウ冠なし